Serial Gadis Kretek mengambil latar belakang industri kretek di tahun 1960-an. Saat itu, Industri Kretek di Indonesia memang sedang berada di puncaknya.
Serial ini mengisahkan perjalanan cinta antara Dasiyah (Dian Sastrowardoyo), perempuan visioner yang gemar meracik saus rokok kretek, dan Soeraja (Ario Bayu), seorang pengusaha pabrik Kretek.
Nahasnya, kisah cinta mereka terseret peristiwa besar dalam sejarah Indonesia. Kondisi politik di masa itu memaksa Dasiyah dan Soeraja untuk berpisah. Cinta keduanya tak berakhir mulus.
Berpuluh-puluh tahun kemudian, Soeraja yang telah memiliki keluarga masih menyimpan rasa cinta untuk Dasiyah di dalam hatinya.
Soeraja kini sakit keras, permintaan terakhirnya adalah bertemu dengan Dasiyah yang seringkali dia sebutkan namanya, Jeng Yah.
Berpacu dengan waktu, anak Soeraja yang bernama Lebas (Arya Saloka) harus menemukan Dasiyah, sosok penting untuk ayahnya di masa lalu.
Ditemani oleh Arum (Putri Marino), Lebas mencari Dasiyah hingga ke seluruh pelosok Pulau Jawa. Melalui pencarian ini, Lebas menemukan cerita penuh intrik dalam industri kretek keluarganya di tahun 1960-an.